隨著中國(guó)藥企研發(fā)能力的逐步提高，中國(guó)創(chuàng)新藥項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)領(lǐng)銜全球，但是first in class產(chǎn)品在其中并非主力，me too產(chǎn)品占比較大，高度同質(zhì)化問(wèn)題仍然突出。在此背景之下，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）在2021年11月發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，在腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域率先啟動(dòng)從“提高藥物可及性”到“注重臨床價(jià)值”的轉(zhuǎn)向，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)一步提質(zhì)。《指導(dǎo)原則》明確，腫瘤新藥研發(fā)的主要目標(biāo)是提高療效和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，因此總生存期（OS）被建議為臨床研究的優(yōu)選主要終點(diǎn)，而無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為可選替代終點(diǎn)。這一要求實(shí)際上也是與美國(guó)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)保持一致。 在此之后，國(guó)內(nèi)眾多腫瘤藥物研發(fā)企業(yè)開始遵循新的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，在抗腫瘤藥物的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中將OS設(shè)計(jì)為主要終點(diǎn)，也有藥企是將PFS和OS設(shè)為雙重主要終點(diǎn)。而隨著進(jìn)入門檻的提高，不少企業(yè)也開始審視過(guò)往的臨床開發(fā)策略，對(duì)不能適應(yīng)當(dāng)前新標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)動(dòng)作及時(shí)止損。 今年8月，因FRUTIGA研究在PFS和OS上一勝一負(fù)，和黃醫(yī)藥主動(dòng)撤回呋喹替尼膠囊的胃癌二線治療適應(yīng)癥。近日，微芯生物也因CAR302研究?jī)H達(dá)到雙重主要終點(diǎn)之一，決定放棄提交西奧羅尼膠囊治療三線及以上小細(xì)胞肺癌（SCLC）適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。值得注意的是，這項(xiàng)研究預(yù)設(shè)了剔除后續(xù)治療藥物對(duì)mOS干擾的事前分析，分析顯示排除后續(xù)治療藥物的干擾后，西奧羅尼降低死亡風(fēng)險(xiǎn)60%以上。這種情況下微芯生物主動(dòng)放棄該項(xiàng)上市申請(qǐng)，估計(jì)也綜合考慮了SCLC當(dāng)前臨床診療實(shí)踐的變化。
諸如此類“研發(fā)失敗”事件在行業(yè)中越來(lái)越多的出現(xiàn)并非全然負(fù)面。創(chuàng)新藥開發(fā)本就不是坦途，摔倒也是其中一環(huán)，如此才能更加靠近高臨床價(jià)值新藥的終點(diǎn)。對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)而言，能夠主動(dòng)接受失敗、及時(shí)調(diào)整策略，恰恰體現(xiàn)了行業(yè)參與者的成熟度正在提升。我們也可以從微芯生物此次的研發(fā)事件中得到有益啟發(fā)。
SCLC大約占全部肺癌患者的15%。根據(jù)病灶累及范圍，SCLC又可分為廣泛期SCLC（ES-SCLC）和局限期SCLC（LS-SCLC），其中前者約占三分之二。在2018年以前，ES-SCLC的一線治療選擇僅有化療，二線治療選擇僅有拓?fù)涮婵?，三線治療選擇空缺。西奧羅尼便是微芯生物基于這樣的臨床未滿足需求而敲定的研發(fā)項(xiàng)目。根據(jù)公開資料，西奧羅尼膠囊是微芯生物自主設(shè)計(jì)和研發(fā)的一種Aurora B選擇性抑制劑，可通過(guò)對(duì)有絲分裂調(diào)節(jié)因子Aurora B的抑制直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以同時(shí)抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R）和盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）通路以降低免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性從而改善腫瘤免疫微環(huán)境，以及通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）實(shí)現(xiàn)抗腫瘤血管生成。其獨(dú)特的Aurora B抑制活性對(duì)于遺傳背景中普遍存在端粒替代延長(zhǎng)機(jī)制的SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有針對(duì)性的藥效作用。 First in class新藥研發(fā)是勇敢者的游戲，即使是此前已成功開發(fā)了2款First in class新藥的微芯生物也難以保證100%的成功，尤其是在研發(fā)難度較大的SCLC領(lǐng)域。CAR302研究旨在評(píng)估西奧羅尼（50mg）單藥治療三線及以上SCLC患者的療效和安全性。經(jīng)過(guò)3年的等待后，CAR302研究收獲了mPFS顯著延長(zhǎng)（HR=0.289，P<0.001）的捷報(bào)，但在mOS指標(biāo)上未觀察到臨床獲益（HR=1.174，P=0.410）。患者后續(xù)治療藥物常常會(huì)對(duì)OS數(shù)據(jù)產(chǎn)生干擾，因此微芯生物在這項(xiàng)試驗(yàn)中預(yù)設(shè)了剔除后續(xù)治療藥物干擾的mOS事前分析，在排除后續(xù)治療干擾因素后，西奧羅尼確實(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)mOS的顯著延長(zhǎng)（HR=0.394，P<0.05）。 雖然西奧羅尼（50mg）在降低SCLC患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)上表現(xiàn)突出，讓大家在西奧羅尼的臨床價(jià)值上看到更多確定性，但mOS數(shù)據(jù)的瑕疵確實(shí)存在。
在這項(xiàng)研究中，mOS受到干擾與臨床診療環(huán)境的變化相關(guān)。自2018年開始，SCLC的后線治療開始出現(xiàn)進(jìn)展，先是納武利尤單抗和帕博利珠單抗在美國(guó)陸續(xù)獲批（后來(lái)已撤回），而后安羅替尼和蘆比替定也相繼成為SCLC的后線治療方案。與此同時(shí)，SCLC的前線治療也有了新的選擇，數(shù)款PD-(L)1藥物（如阿替利珠單抗）相繼獲批成為ES-SCLC的一線治療方案，安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+化療的聯(lián)用方案也在今年5月進(jìn)入一線治療隊(duì)伍。這些進(jìn)展讓ES-SCLC的后線治療需求發(fā)生了較大的變化，也與CAR302最初預(yù)設(shè)的治療背景和臨床實(shí)踐大為不同。從臨床實(shí)際情況和已經(jīng)提高的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)出發(fā)，放棄推進(jìn)西奧羅尼在末線SCLC上的應(yīng)用或許是微芯生物權(quán)衡之下的選擇。
此結(jié)果固然令人遺憾，但西奧羅尼的成藥性已經(jīng)得到驗(yàn)證。正是因?yàn)槿绱?，微芯生物?jiān)持繼續(xù)推進(jìn)在美國(guó)開展的西奧羅尼治療實(shí)體瘤和SCLC Ib/II期CAR107研究，在美國(guó)人群中西奧羅尼爬坡至65mg時(shí)仍未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），微芯生物計(jì)劃與FDA溝通開展更高劑量臨床探索。與此同時(shí)，西奧羅尼針對(duì)卵巢癌的III期CAR301研究正在同步推進(jìn)中，入組進(jìn)度已超2/3；西奧羅尼還在開展針對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌和軟組織肉瘤的II期研究。西奧羅尼要奔赴的戰(zhàn)場(chǎng)不止是SCLC。這種多管齊下的開發(fā)策略，既分散了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也有助于充分挖掘藥物的治療潛力。
常言道，好事多磨，像吉非替尼也是在廣泛NSCLC人群中遇挫后才在EGFR突變型NSCLC中找到價(jià)值所在。西奧羅尼的發(fā)展可能也需要這樣的探索過(guò)程，找到最適合的患者人群和治療策略。
中國(guó)藥企在證明自己這條路上已經(jīng)書寫了太多的篇章。?？颂婺岽蝽憦姆碌絼?chuàng)的第一槍、西達(dá)本胺完成源頭創(chuàng)新從0到1的蛻變、澤布替尼開啟國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥赴歐美上市的征途……從創(chuàng)新的貧瘠之地到海外藥企的“掘?qū)毘亍?，中?guó)Biotech和Pharma這一路上的成長(zhǎng)也伴隨著國(guó)內(nèi)監(jiān)管體系的一步步完善。上一階段的藥監(jiān)改革注重藥物可及性的快速提升，一大批藥企的研發(fā)實(shí)力在這個(gè)過(guò)程中得到培養(yǎng)。在中國(guó)藥企的創(chuàng)新能力逐漸得到國(guó)際認(rèn)可之后，下一個(gè)目標(biāo)便是開發(fā)出實(shí)際臨床價(jià)值更高的全球創(chuàng)新藥物，引導(dǎo)整個(gè)行業(yè)從“能做什么”轉(zhuǎn)向“應(yīng)該做什么”，而這個(gè)目標(biāo)的達(dá)到意味著監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)必然要隨之更加規(guī)范、嚴(yán)格。 歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求更加嚴(yán)格，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。
以美國(guó)為例，FDA早已將OS作為抗腫瘤藥物療效證明的金標(biāo)準(zhǔn)。信迪利單抗止步美國(guó)市場(chǎng)便有其中原因。呋喹替尼和替雷利珠單抗能夠在美國(guó)獲批上市也是獲得了順利達(dá)到OS主要終點(diǎn)的支持。中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和中國(guó)藥企對(duì)OS獲益的愈加重視是中國(guó)逐漸融入全球創(chuàng)新藥物研發(fā)體系的體現(xiàn)。FDA在對(duì)照藥物選擇方面的態(tài)度也更加審慎，以最新的優(yōu)選治療藥物為對(duì)照組更能得到其認(rèn)可。因而，海外創(chuàng)新藥在III期研究中挑戰(zhàn)帕博利珠單抗、恩美曲妥珠單抗等腫瘤領(lǐng)域的明星產(chǎn)品早已非稀奇之事，而國(guó)內(nèi)藥企在抗腫瘤藥物頭對(duì)頭III期研究中的策略仍然以保守為主，更常見的是以化療或是上一代產(chǎn)品為PK對(duì)象。
所以，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管環(huán)境的國(guó)內(nèi)與國(guó)際接軌尤為重要，如此才能為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥走向國(guó)際提前掃清障礙。
從這一點(diǎn)出發(fā)，呋喹替尼與西奧羅尼接連主動(dòng)后退倒是一種積極信號(hào)。一方面，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥監(jiān)管環(huán)境趨向規(guī)范和嚴(yán)格，讓國(guó)際看到了中國(guó)監(jiān)管能力的成長(zhǎng)；另一方面，醫(yī)藥企業(yè)愿意接受更加嚴(yán)格的監(jiān)管要求和臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，表示對(duì)臨床療效和安全性證據(jù)的重視，讓國(guó)際對(duì)中國(guó)創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)生更高的認(rèn)可度。
信息來(lái)源：醫(yī)藥魔方
聲明：本文系轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，涉及作品問(wèn)題，我們將在第一時(shí)間刪除！
